임무 및 기능 (연구 목표)
희귀질환은 세계보건기구에 의하면 인구 100만명당 650명에서 1,000명이 발병하는 질환으로 규정되고 있습니다.
(국내에서는 유병률이 2만명 이하의 질환을 말하므로 소아암은 모두 희귀질환에 해당합니다.)난치암은 표준치료요법에 불응하여 대개 6개월 이하의 생존기간을 보이는 암으로 암종에 따라, 악성뇌종양, 역형성갑상선암 등 특정 subtype들이 난치암에 속하며 표적치료제 등 신개념 치료제의 개발이 시급합니다.
본 연구과에서는 희귀암인 소아암과 난치암들의 임상 및 중개연구를 통해 기전연구 뿐만 아니라 임상 적용 가능한 예측인자들 및 치료제 개발을 목표로 하고 있습니다. 특히 NGS 분석 등 최신 연구 기법을 통해 빠르고 정확한 성과를 도출하려는 시도를 지속 추진 중입니다.
(국내에서는 유병률이 2만명 이하의 질환을 말하므로 소아암은 모두 희귀질환에 해당합니다.)난치암은 표준치료요법에 불응하여 대개 6개월 이하의 생존기간을 보이는 암으로 암종에 따라, 악성뇌종양, 역형성갑상선암 등 특정 subtype들이 난치암에 속하며 표적치료제 등 신개념 치료제의 개발이 시급합니다.
본 연구과에서는 희귀암인 소아암과 난치암들의 임상 및 중개연구를 통해 기전연구 뿐만 아니라 임상 적용 가능한 예측인자들 및 치료제 개발을 목표로 하고 있습니다. 특히 NGS 분석 등 최신 연구 기법을 통해 빠르고 정확한 성과를 도출하려는 시도를 지속 추진 중입니다.
- 악성뇌종양의 진화과정에 대한 분자생물학적 이해
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- 악성뇌종양의 암화과정동안 일어나는 암세포의 진화과정에 대한 분자생물학적 이해를 통해 재발성 말기 뇌종양 환자에게 새로운 therapeutic option 제공
- 두경부종양에서 바이러스 감염에 의한 발암 기전 연구
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- 두경부종양의 바이러스 감염에 따른 발암 기전 발굴
- 감염성 두경부종양의 치료 및 예방에 활용 가능한 신규 non-coding RNA 발굴
- 두경부종양에 있어서 바이러스 감염성 종양의 개인별 감수성과 예후 예측 인자 파악
- 악성 흑색종의 분자적, 면역학적 특성 규명
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- 한국인 악성흑색종의 유전체분석 및 표적치료제 임상연구 진행
- 현재 사용허가 된 면역항암제(immune check point inhibitors)의 반응을 예측하는 바이오마커 개발
- 성인 연부조직육종 환자의 임상적, 분자적 특성 규명
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- 성인연부조직육종의 정보를 표준화하고 DB를 통합한 임상데이터 구축
- 다양한 연부조직육종 세포주(환자 종양조직 유래 세포주 포함) 패널 확립 연부조직육종의 유전체분석을 수행하여 치료 표적유전자 후보목록 도출 연부조직육종별 세포주 패널을 활용하여 항암제 민감도, 반응성 조사
- 유전적 변화에 따른 희귀난치암 관련 새로운 유전자 발굴
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- NGS분석을 통한 희귀난치암의 새로운 표적유전자를 발굴하고 기능적, 임상적 의미 검증
- 발굴된 새로운 유전자와 희귀난치암과의 관계 규명
- 조기감별에 따른 검증된 임상프로토콜 정립
- 구강암 표지자 발굴 (타액 내) 및 표적치료제 개발
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- 구강암 환자의 Transcriptome, Proteome, miRNA등의 분석을 통한 표지자 발현기전 규명과 표지자의 유용성 증명
- 구강암 표적치료제 개발을 통해 기존 치료에 불응하는 구강암 환자의 생존기간 연장
- 재발성/치료 불응성 소아암에 대한 신개념의 치료전략 개발
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- 재발성/치료 불응성 소아암 환자의 생존율 제고
- 소아암의 전이조절물질 발굴
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- 소아암의 전이 기전을 규명
- 소아암의 전이 억제를 통한 전이암의 치료성적 증진
- 소아암 경험자의 후기 후유증을 최소화하기 위한 전략 개발
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- 치료 성적의 저하 없이 후기 후유증을 최소화 할 수 있는 치료법 탐색
- 치료 완료 후 발생하는 후기 후유증을 최소화하기 위한 감시 및 관리 체계 구축
연구개요(연구 분야)
- 추진사업 1 : 재발성/치료 불응성 소아암에 대한 신개념의 치료전략 개발
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연구내용
- 차세대 염기서열 분석법을 이용한 암조직의 유전적 변이 조사
- 암세포와 암미세환경의 면역학적 profile을 파악
- 유전적 변이와 면역학적 profile 정보에 기반한 표적치료제와 종양백신(국립암센터의 생물의약품생산실 제조) 및 면역치료제의 단독 내지 조합을 이용한 임상시험 수행
- 비침습적인 치료예측인자로서 cell-free DNA(cfDNA) 또는 circulating tumor DNA(ctDNA)의 활용 가치 평가
기대효과
- 임상시험에서 획득한 정보를 기반으로 재발이나 치료 불응의 가능성이 높은 고위험군의 초기 치료에 고식적인 치료법과 신개념의 치료를 병합하는 전략 수립
- 재발성/불응성 암이 소아암의 중요한 사망 원인이므로 이를 극복하면 전체 소아암 치료성적의 획기적 개선을 이룰 수 있음
- 소아암에서 이용되는 predictive biomarker의 수는 매우 제한적이므로 cfDNA 또는 ctDNA의 활용가치가 입증된다면 암종과 무관하게 간편하고 비침습적인 검사로 활용될 것임
- 추진사업2 : 소아암의 전이조절물질 발굴
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연구내용
- 차세대 염기서열 분석법을 이용한 원발암조직과 전이암조직의 유전적 변이와 신호전달물질 발현의 차이를 분석
- 암전이의 필수적 단계인 epithelial to mesenchymal transition(EMT)를 조절하는 물질을 발굴하고, 세포사멸 억제제인 inhibitor of apoptosis(IAP)가 소아암 전이에 미치는 영향을 조사
- In vivo model에서 EMT 조절물질과 IAP의 전이억제 효능과 독성을 평가
- 연구를 통해 발굴한 유망한 전이조절물질을 이용하는 임상시험 기반 구축
기대효과
- 전이는 암으로 인한 사망 원인의 90%를 차지하므로 성공적인 임상시험은 암전이에 의한 사망, 나아가서 소아암 생존율 향상에 획기적인 전기를 마련할 수 있음.
- 본 연구에서 발굴한 전이조절물질을 소아암과 유사한 기전으로 전이가 일어나는 일부 성인암의 전이 억제에 활용할 수 있음.
- 추진사업3 : 소아암 경험자의 후기 후유증을 최소화하기 위한 전략 개발
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연구내용
- 국립암센터 및 소아혈액종양학회 산하 병원에서 치료 받은 소아암 경험자의 후기 합병증 양상을 조사하고, 후유증 발생에 기여한 것으로 보이는 치료법(약제, 방사선 또는 수술)을 파악
- 일차적으로 완치율이 매우 높은 저위험 소아암을 대상으로 치료 성적의 저하 없이 후기 후유증을 최소화 할 수 있는 방법을 도출(타 약제 선택, 약제 의 용량 감량, 방사선 조사량 감축, 수술 범위 축소)
- 위의 방법으로 치료 받은 환자 cohort의 장기 후유증을 장기적으로 추적·관찰
- 후기 후유증을 체계적으로 감시 및 관리할 수 있는 의료기관 방문 일정, 검사 항목 및 검사 일정을 구축
기대효과
- 소아암 경험자의 사회 활동(학교복귀, 결혼, 출산, 취업 등)을 증진하여 삶의 질을 제고
- 장기 후유증 치료에 소요되는 국가 및 개인의 의료비 절감
- 추진사업4 : 악성뇌종양의 진화과정에 대한 분자생물학적 이해
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연구내용
- 환자유래 세포주의 확립 및 유전체 분석을 통한 subtype 규명
- 표준항암치료 저항성 유발 분자스위치 동정 및 제어기술 개발
- 종양미세환경 연구를 통한 종양 진화 및 약물반응성 예측 연구
기대효과
- 새로운 진단 및 치료 표적물질의 발굴 및 이를 통한 신약발굴의 근거 마련
- 환자유래 세포 및 환자유래 동물모델의 확립으로 인한 임상연구의 플랫폼 확립
- 기존 표적치료제가 없었던 뇌종양 환자에게 새로 therapeutic option을 제공
- 환자유래 세포주의 확립 및 유전체 분석을 통한 subtype 규명
- 추진사업5 : 두경부종양에서 바이러스 감염에 의한 발암 기전 연구
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- TCGA data에서 HPV +/- 환자군의 데이터 수집, nc886 target 유전자들의 발현 양상 분석
HPV +/- 환자군에서 유전자들이 발현 양상 분석 (RNAseq) 
- TCGA data에서 HPV +/- 환자군의 데이터 수집, nc886 target 유전자들의 발현 양상 분석
- 추진사업6 : 성인 연부조직육종 환자의 임상적, 분자적 특성 규명
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연구내용
- 성인연부조직육종의 정보를 표준화하고 DB를 통합한 임상데이터 구축
- 다양한 연부조직육종 세포주(환자 종양조직 유래 세포주 포함) 패널 확립
- 연부조직육종의 유전체분석을 수행하여 치료 표적유전자 후보목록 도출
- 연부조직육종별 세포주 패널을 활용하여 항암제 민감도, 반응성 조사
기대효과
- 성인육종암의 특정 유전적 변화에 따른 암의 발생 및 생물학적 특성 이해
- 성인육종암의 표적유전자 발굴에 따른 임상적 치료 전략에 기여
- 성인육종암에 대한 임상 프로토콜을 통하여 신약개발에 기여
- 추진사업7 : 악성 흑색종의 분자적, 면역학적 특성 규명
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연구내용
- 한국인 악성흑색종의 유전체분석 및 표적치료제 임상연구 진행
- 현재 사용허가 된 면역항암제 (immune check point inhibitors) 의 반응을 예측하는 바이오마커 개발
기대효과
- 악성 흑색종의 특정 유전적 변화에 따른 암의 발생 및 생물학적 특성 이해
- 악성 흑색종의 표적유전자 발굴에 따른 치료 전략에 기여
- 치료반응예측 바이오마커의 개발에 따른 면역항암제의 경제적 사용이 가능
- 추진사업8 : BAP1 결손 희귀암에 대해 합성치사 효능을 나타내는 DDR 억제제의 발굴 및 BAP1 결손암의 합성치사 치료효능 검증
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연구내용
- BAP1 결손 암세포에 PARP억제제의 in vitro 효능 분석
- 악성흉막중피종, 악성흑색종, 투명세포신장암, 비인두암환자의 암조직을 이용하여 BAP1 단백질에 대한 면역조직화학검사와 유전자 돌연변이검사 시행
- BAP1 결손 희귀암 암환자를 대상으로 PARP억제제를 이용한 임상연구 진행
기대효과
- BAP1유전자의 기능을 DDR측면에서 분석하여 여러 암종에서의 BAP1 유전자 돌연변이의 세포내에서의 기능을 밝히고, BAP1 단백질 발현 (IHC)과 BAP1 유전자 돌연변이와의 상관관계를 분석하여 DB를 구축
- BAP1결손 희귀암에서도 biomarker-driven clinical trial이 가능하다는 것을 입증하고 새로운 표적치료제의 임상연구 참여기회를 제공
- BAP1결손 희귀암에서의 유전체분석 및 정밀의학치료를 본격적으로 시도하는 최초의 임상연구진행
- 추진사업9 : 유전적 변화에 따른 희귀난치암 관련 새로운 유전자 발굴
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연구내용
- 암의 NGS 데이터 분석
· Genome
· Transcriptome
· Epigenome - 암의 생물학적 기능 분석
· 다양한 프로그램을 이용한 생물학적 분류 및 기능 분석 - 암 관련 새로운 유전자 규명
· NGS를 기반으로 한 희귀난치암 관련 새로운 유전자의 발굴 및 기능 연구
· 발굴된 새로운 유전자와 희귀난치암과의 관계 규명
기대효과
- 특정 유전적 변화에 따른 암의 발생 및 생물학적 특성 이해
- 표적유전자 발굴에 따른 임상적 치료 전략에 기여
- 병인(pathogenesis)에 대한 암전이 기전 이해 및 동일한 정보의 형태로 코드화
- 검증된 임상 프로토콜을 통하여 신약개발에 기여
- 암의 NGS 데이터 분석
- 추진사업10 : 타액 내 구강암 표지자 발굴
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연구내용
- 구강암 환자와 정상인 타액 비교분석
· Transcriptome
· Proteome
· miRNA - 표지자 발현기전 규명
- 표지자의 유용성 증명
· 구강암 screening 도구로서의 타액
· 구강암 재발 조기진단 도구로서의 타액
기대효과
- 비침습적 검체인 타액의 유용성 재고
- 구강암 조기진단
- 구강암 환자 치료 후 재발의 조기진단
- 구강암 환자와 정상인 타액 비교분석
- 추진사업11 : 구강암 표적치료제 개발
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연구내용
- 정상구강각화세포 및 구강편평상피세포암세포 간 세포신호전달체계 비교 분석
- 동일 신호전달물질의 기능상이(functional pleiotropism) 규명
- 정상세포와 암세포 간 기능이 상이한 치료제 개발
· 인산화억제제
기대효과
- 구강암 표적치료제 개발
- 기존 치료에 불응하는 구강암 환자의 생존기간 연장
대표 연구실적
- 1.Yin J, Park G, Lee JE, Choi EY, Park JY, Kim TH, Park N,Jin X, Jung JE, Shin D, Hong JH, Kim H, Yoo H, Lee SH, Kim YJ*, Park JB*, Kim JH*.(2015) “DEAD-box RNA helicase DDX23 modulatesglioma malignancy via elevating miR-21 biogenesis.” Brain.Sep;138:2553-70.
- 2. Yin J, ParkG, Kim TH, Hong JH, Kim YJ, Jin X, Kang S, Jung JE, Kim JY, Yun H, Lee JE, KimM, Chung J, Kim H, Nakano I, Gwak HS, Yoo H, Yoo BC, Kim JH, Hur EM, Lee J, Lee SH*, Park MJ*, Park JB*.(2015) “Pigment Epithelium-Derived Factor (PEDF) Expression Induced by EGFRvIII Promotes Self-renewal and Tumor Progression of Glioma Stem Cells” Plos Biol 20;13(5):e1002152
- 3. Yin J, ParkG, Lee JE, Park JY, Kim TH, Kim YJ, Lee SH, Yoo H, Kim JH*, Park JB*.(2014) “CPEB1 modulates differentiation of glioma stem cells via downregulation of HES1 and SIRT1expression.” Oncotarget.30;5(16):6756-69.
- 4. Park JB, Lee CS, Jang JH, Ghim J, Kim YJ, YouS, Hwang D, Suh PG, Ryu SH. (2012) Phospholipase signalling networks in cancer. Nat Rev Cancer. 2012 Oct18.
- 5. Kwak HJ, Kim YJ, Chun KR, Woo YM, Park SJ, Jeong JA, Jo SH, Kim TH, Min HS, Chae JS,Choi EJ, Kim G, Shin SH, Gwak HS, Kim SK, Hong EK, Lee GK, Choi KH, Kim JH, YooH, Park JB* Lee SH*. 2011. Down regulation of Spry2 by miR-21 triggers malignancy in human gliomas. Oncogene. 26;30(21):2433-42 *Co-corresponding author
- 6. Park, Lee YS* et al., Epigenetic regulation of noncoding RNA transcription by mammalian RNA polymerase III (2017) Epigenomics. 9(2):171~187 *Co-first author
- 7. Lee EK,... Lee YS* et al., nc886, a non-coding RNA and suppressor of PKR, exeRCRR an oncogenic function in thyroid cancer (2016) Oncotarget. 7(46):75000~75012 *Co-corresponding author
- 8. Oh...Lee YS* et al., Relationship between insulin-like growth factor axis gene polymorphisms and clinical outcome in advanced gastric cancer patients treated with FOLFOX (2016) Oncotarget.
- 7(43):69450~69465 *Co-corresponding author
- 9. Lee YS et al., SLC15A2 genomic variation is associated with the extraordinary response of sorafenib treatment: whole-genome analysis in patients with hepatocellular carcinoma (2015) Oncotarget. 6(18):16449~16460
- 11. Hwang JA, .... Lee YS* et al., HOXA9 inhibits migration of lung cancer cells and its hypermethylation is associated with recurrence in non-small cell lung cancer (2015) Molecular Carcinogenesis, 54(S1):E72~E80 *Co-corresponding author
- 12. Lee YS et al., Genomic profile analysis of diffuse-type gastric cancers (2014) Genome Biology, 15(4):R55
- 13. Han JY, Lee YS* et al., Whole-genome analysis of a patient with early stage small cell lung cancer (2014) Pharmacogenomics J, 14(6):503~508 *Co-first author
- 14. Hong SH.,...Lee YS, Upregulation of adenylate cyclase 3 (ADCY3) increases the tumorigenic potential of cells by activating the CREB pathway: Oncotarget. 4(10):1791~1803
- 15. Hwang JA... Lee YS* et al., Epigenetic Inactivation of Heparan Sulfate (Glucosamine)3-O- Sulfotransferase 2 in Lung Cancer and Its Role in Tumorigenesis. (2013) PLoS ONE. 8(11):e79634~e79634 *Co-corresponding author
- 16. Woo YM,.... Lee YS* et al., Genome-wide methylation profiling of ADPKD identified epigenetically regulated genes associated with renal cyst development: Human Genetics. 133(3):281~297 *Co-corresponding author
- 17. Hwang JA, .... Lee YS* et al., HOXA11 hypermethylation is associated with progression of non-small cell lung cancer. (2013) Oncotarget. (12):2317~2325 *Co-corresponding author
- 18. Hwang JA, .... Lee YS* et al., Effects of upconversion nanoparticles on polymerase chain reaction. (2013) PLoS One. 8(9):e73408~e73408 *Co-corresponding author
- 19. Lee JE, .... Lee YS, Overexpression of IFITM1 Has Clinicopathologic Effects on Gastric Cancer and Is Regulated by an Epigenetic Mechanism: (2012) American J Pathology 181(1):43~52 (4.89)
- 20. Nam, ... Lee YS,, Differential gene expression pattern in early gastric cancer by an integrative systematic approach (2012) International Journal of Oncology. 41(5):1675~1682
- 21. Hu HJ, ... Lee YS, , Association pattern mining of intron retention events in human based on hybrid learning machine (2011) Genes Genet. Syst. Vol.85: 383-394
- 22. Goh SH, .. Lee YS, eIF3m expression influences the regulation of tumorigenesis-related genes in human colon cancer (2011), Oncogene, Vol.30: 398-409
- 23. Kim YH, Hong EK, Kong SY, Han SS, Kim SH, Rhee JK, Hwang SK, Park SJ, Kim TM. Two classes of intrahepatic cholangiocarcinoma defined by relative abundance of mutations and copy number alterations (2016) oncotarget. 7(17):23825~23836
- 24. Kim YH, Ohta T, Oh JE, Le Calvez-Kelm F, McKay J, Voegele C, Durand G, Mittelbronn M, Kleihues P, Paulus W, Ohgaki H. TP53, MSH4, and LATS1 Germline Mutations in a Family with Clustering of Nervous System Tumors (2014) Am J Pathol. 184(9):2374~2381
- 25. Kim YH, Nonoguchi N, Paulus W, Brokinkel B, Keyvani K, Sure U, Wrede K, Mariani L, Giangaspero F, Tanaka Y, Nakazato Y, Vital A, Mittelbronn M, Perry A, Ohgaki H. Frequent BRAF Gain in Low-Grade Diffuse Gliomas with 1p/19q Loss (2012) Brain Pathol. 22(6):834~840
- 26. Kim YH, Lachuer J, Mittelbronn M, Paulus W, Brokinkel B, Keyvani K, Sure U, Wrede K, Nobusawa S, Nakazato Y, Tanaka Y, Vital A, Mariani L, Ohgaki H. Alterations in the RB1 Pathway in Low-grade Diffuse Gliomas Lacking Common Genetic Alterations (2011) Brain Pathol. 21(6):645~651
- 27. Kim YH, Pierscianek D, Mittelbronn M, Vital A, Mariani L, Hasselblatt M, Ohgaki H. TET2 promoter methylation in low-grade diffuse gliomas lacking IDH1/2 mutations (2011) J Clin Pathol. 64(10):850~852
- 28. Kim YH, Nobusawa S, Mittelbronn M, Paulus W, Brokinkel B, Keyvani K, Sure U, Wrede K, Nakazato Y, Tanaka Y, Vital A, Mariani L, Stawski R, Watanabe T, De Girolami U, Kleihues P, Ohgaki H. Molecular classification of low-grade diffuse gliomas (2010) Am J Pathol. 177(6):2708~2714
향후 추진계획
| 구분 | 향후 추진계획 |
|---|---|
| 1단계(~2018) |
|
| 2단계(~2022) |
|
| 3단계(~2025) |
|
유전자(circulating tumour DNA)
최종 수정일 : 2017.05.23
